妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南最新解读（一）
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鉴于文章篇幅较长，我们将文章分为三部分连载。
2017年妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南第一部分：早孕期血清TSH上限值和FT4值。
2017年1月，美国《甲状腺》杂志刊登了美国甲状腺学会(American ThyroidAssociation，ATA)、欧洲甲状腺协会、美国妇产科医师学会以及美国母胎医学会共同发布的《2017年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》(简称2017指南)[1]。现着重解读妊娠期甲状腺疾病的热点问题以及2017指南中的新增内容。
一、妊娠早期血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)上限值以及游离甲状腺素(freethyroxine，FT4)值
妊娠期的诸多生理性改变，导致评估妊娠期甲状腺功能的实验室指标不同于非妊娠期。研究显示妊娠早、中、晚期的甲状腺激素水平均不相同，因此设定妊娠期特异的甲状腺功能参考值范围一直是热点问题。
1.妊娠期血清TSH的上限值
妊娠女性血清甲状腺素结合球蛋白增加可引起血清总甲状腺素(totalthyroxine，TT4)水平升高[2]，同时妊娠早期母体血清人绒毛膜促性腺激素水平升高也可刺激TSH受体，使甲状腺激素分泌增加，最终反馈性抑制TSH的释放[3-4]。随着妊娠进展，妊娠中晚期TSH水平逐渐升高但仍低于非妊娠期水平。多达15%的健康妇女妊娠早期血清TSH值低于非妊娠期时血清TSH最低限值(0.4mIU/L)[5-6]。一项来自日本的研究也发现孕妇妊娠早期血清TSH值下降约0.6mIU/L[7]，极少部分孕妇妊娠中期血清TSH值可下降约10%，妊娠晚期可达5%[3]。因此，整个妊娠期血清TSH值均低于非妊娠期水平。
2011年ATA指南中推荐，妊娠早期血清TSH的参考值上限为2.5mIU/L，妊娠中期和晚期的血清TSH参考值上限为3.0mIU/L。但越来越多的研究证明，妊娠早期血清TSH上限值明显高于2.5mIU/L[8-15]，见表1。妊娠不同时期血清TSH参考值范围均会较非妊娠期下降，但下降的幅度不同。多项研究表明，妊娠早期女性血清TSH参考值上限仅出现轻微下降，并未达到2.5mIU/L[12,16-19]。许诗珺等[15]采用序贯法建立了妊娠早期4种检测试剂的TSH参考值范围，表明其参考值范围上限均高于2.5mIU/L。其他一些研究也显示，妊娠期血清TSH值甚至与非妊娠期差异并无统计学意义[17-18]。此外，中国学者Li等[12]的研究表明血清TSH参考值上限在妊娠7周前几乎检测不到其下降，7周后仅出现轻微下降。故妊娠早期TSH参考值范围适用于孕7~12周的妊娠妇女。
综上所述，妊娠早期TSH>2.5mIU/L作为妊娠期血清TSH参考值上限是不恰当的。
2017指南中推荐建立不同人群不同妊娠时期TSH的参考值范围;建立参考值范围纳入的人群必须符合无甲状腺疾病史、碘摄入充足及甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody，TPOAb)阴性等条件。如果无法建立TSH特异性参考值范围，建议将妊娠早期TSH的参考值上限定为4.0mIU/L。这一变动是近年来国内外学者对妊娠期甲状腺正常参考值范围认识的推进。
2.妊娠期甲状腺激素检测方法的推荐
(1)甲状腺素是甲状腺滤泡细胞合成及分泌的激素，以游离形式释放入血，大部分迅速与血浆蛋白结合，仅少量甲状腺素不与血浆蛋白结合，称之为FT4。虽然血清FT4水平仅占TT4的0.03%，但却是组织摄取甲状腺素的主要活性成分，理论上不受结合蛋白的影响。若采用平衡透析法或高效液相色谱法结合超滤法将FT4分离出来，进而测定的FT4值是最准确的，且该值不受甲状腺素结合球蛋白及白蛋白的影响。但是该法耗时费力，价格昂贵，因此不能广泛应用于临床。目前临床上普遍采用电化学免疫方法间接测定FT4值，该间接法受反应温度、缓冲液成分、甲状腺素抗体浓度以及结合力等因素的影响;另外，不同检测试剂之间所测得的FT4检测值也会存在差异。因此当采用间接法测定FT4值时，需要建立妊娠期特异性甲状腺功能参考值范围以及不同试剂的特异性参考值范围。
(2)由于妊娠期评估FT4存在诸多不确定因素，故有学者对妊娠期单纯依赖免疫法检测FT4的合理性提出质疑。相比较发现，TT4的检测值和FT4的计算值均与TSH值呈负相关。这提示妊娠期TT4的检测可能优于FT4的检测。由于TT4在妊娠7周开始逐渐增加，妊娠16周趋于平稳，最终比非妊娠期增加约50%，此后一直保持该水平直至分娩。因此，妊娠16周后可以采用将非妊娠状态TT4参考值增加50%作为妊娠期参考值上限;如果需要检测妊娠7~16周的TT4值，从妊娠7周开始，非妊娠状态TT4参考值每周增加5%作为妊娠状态TT4参考值上限。譬如，妊娠11周(增加了4周)时的TT4参考值上限增加了20%[2]。
综上所述，由于
临床评估FT4值的不准确性，2017指南推荐可以在妊娠后半期(即妊娠16周后)检测TT4值，从而更好地评估妊娠期甲状腺素水平。当采用间接法检测FT4值时，甲状腺功能的评估需要根据不同试剂以及建立的妊娠早、中、晚期相应参考值范围进行
