狗血的青霉素发现史
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1928年8月的一天,因为实验迟迟没有进展而心烦意乱的苏格兰微生物学家亚历山大•弗莱明,决定带全家去度个假。
彼时,虽然远远比不上现在的名望,但弗莱明已经在学界崭露头角。一战期间,他加入皇家陆军医疗队,在法国西线战地医院工作。战争中,弗莱明目睹了大量的伤员因为伤口感染而死于败血症。他还发现,当时军医们普遍使用的防治感染的药物核黄素,会造成更大的伤亡。因为核黄素只在表面有效,而无法治疗伤口内部的感染,同时药物还会破坏伤员自身抵抗细菌的有益成分。
弗莱明把这一发现发表在柳叶刀杂志上,获得很多关注。但由于当时没有更好的替代药物,核黄素依然被广泛使用。
一战结束后,弗莱明回到他所在的圣玛丽医院,继续研究抗菌药物。
我们形容一个人勤劳肯干,经常会说“什么脏活累活他都干”。弗莱明可以说也是这样的人,他身上毫无Sheldon这类科学家常有的洁癖,反而对脏东西有种特别的爱好。
比如,有一段时间,他就喜欢玩鼻涕。在重感冒患者的鼻涕里,他首次发现了溶菌酶。后来他又发现,蛋清里面这种酶的含量更多。可惜,溶菌酶只对少数无害细菌起作用,医用价值不大。
(亚历山大·弗莱明)
1927年,弗莱明开始研究葡萄球菌。葡萄球菌是细菌的一类,其下又分好多种,对人体最有威胁的是金黄色葡萄球菌。皮肤化脓、手术感染、败血症、食物中毒,都和它有关。
研究来研究去也没什么进展,弗莱明宝宝不开心了,于是把所有培养皿堆到角落里,出去散心了。一个月后回来,培养基毫无意外地发霉了。
之前说了,弗莱明不是一般银儿,我们凡人看到发霉的东西第一反应是扔掉,但弗莱明宝宝的第一反应是尝尝,额不对,看看。
这一看看出了重大发现——霉菌周围的葡萄球菌全部被破坏了,而远离霉菌的葡萄球菌则完好无损。
弗莱明有点懵,把这个发现告诉了他以前的助手。助手嫌弃地看着他:“你怎么还是这么恶心,之前从鼻涕里发现了溶菌酶,现在又要从霉菌里发现什么东西了。”
这话没有激怒弗莱明,反而点醒了他。他大量培养霉菌,并在其中发现了可以杀死多种致病菌的物质。最初,弗莱明把这种物质称为“霉菌汁(mould juice)”,后来连自己都觉得恶心,于是根据他培养的霉菌种类——青霉菌(Penicillium),把该物质命名为盘尼西林,也就是青霉素。
青霉素!载入史册的伟大发现!弗莱明大大牛掰!从此扬名立万走上人生巅峰!
然而事实并不是这样。1929年,弗莱明把他的发现发表在英国实验病理学杂志上,没有引起什么反响。本来踌躇满志的他,如今感到万分沮丧,甚至开始怀疑人生:难道我的发现毫无价值?难道早就有人发现了只是我不知道?
在这种负面情绪下,弗莱明越研究,对青霉素的态度就越消极:青霉素太难从青霉菌中分离;想要量产更是难于登天;而它在人体中存续的时间太短,不足以有效治疗感染……
即使在1930年,一位病理学家使用青霉素成功治好了4个人的眼部感染,也没有让弗莱明恢复信心。1940年,弗莱明彻底放弃了对青霉素的研究。
然而弗莱明不知道的是,在他放弃的前两年,不远处的牛津大学里,已经有人在继续他的研究了。
1938年,澳大利亚药理学家霍华德•弗洛里和从德国逃来的犹太生物化学家恩斯特•钱恩,在牛津大学组成了一个微生物实验室。最初,他们研究的是溶菌酶,对,就是弗莱明从鼻涕里发现的东西。
(亚历山大·弗莱明)(霍华德·弗洛里)(恩斯特·钱恩)
钱恩在研读弗莱明关于溶菌酶的论文时,无意中发现同一个作者还发表过一篇论文,讲的是从霉菌中发现抗菌素。他读完之后眼睛都直了,赶紧把论文拿给弗洛里。两人被这一重大发现震懵圈了——这尼玛能改写历史啊!但他们有一个问题始终想不通:从弗莱明发表论文到现在快10年了,为什么后续一点动静都没有?
思前想后,他们只能想到一个合理的解释——这哥们儿一定是挂了。他们决定继承弗莱明的遗志,把青霉素发扬光大。
现在挡在他们面前的只剩下一个人类永恒的问题了——钱。二战一触即发,钱都用作军费了,没有给科学研究剩下多少。弗洛里好说歹说,最终同意把实验室三分之一的时间用来研究毒气,才要来了研究经费。
有了资金支持,研究进展很快,1939年,他们就得出了青霉素的化学结构,并成功将其提纯浓缩。1940年,他们把研究结果写成论文发表。
刚刚放弃研究的弗莱明看到了这篇论文,于是打电话给弗洛里的实验室要求去参观。接到电话后的一群人吓得屁滚尿流:他竟然没死!
当然,弗莱明并不是来抢功的,看到青霉素在这个有国家资助的实验室获得了新生,他的内心只有欣慰。后来,弗莱明在公开演讲中多次表示,青霉素的诞生完全归功于牛津实验室。
1941年,实验室第一次尝试治疗一位患者。这位患者最初只是嘴里长了一个溃疡,结果继发了整个面部链球菌和葡萄球菌感染,脸肿得厉害,为了缓解疼痛甚至摘除了一只眼球。在使用青霉素一天后,患者的情况就开始好转。但遗憾的是,实验室没有提炼出足够多的青霉素,患者最后还是死亡了。
接下来要攻克的,就是青霉素的量产难关。当然前提还是需要钱。彼时的英国已经被战争消耗得一穷二白,实在没有钱了。金主爸爸在哪里?当然是美国。
弗洛里给洛克菲勒基金会写信求助,对方痛快地答应了,条件很简单:来美国搞。
于是,弗洛里带着实验室的诺曼•希特利来到美国,和美国的研究人员一起,迅速找到了量产青霉素的方法。到1943年,青霉素的量已经够用于战场上的重伤员。1944年诺曼底登陆时,盟军有3000亿单位、10万剂青霉素储备。可以说,青霉素的发现和量产,就算称不上扭转战局,也绝对可以说加速了盟军的胜利。
(1944年青霉素量产后美国街头出现的广告:青霉素4小时治愈淋病)
(多亏青霉素,他可以回家了!)
1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩,共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。弗莱明有如神助的发现、弗洛里主导实验室研究并孜孜不倦地找钱、钱恩这样的天才科学家突破一个个瓶颈,三者缺乏任何一个,今人可能依然生活在割破个小口就要命的巨大威胁中。
青霉素是人类发现的第一种抗生素,其后,头孢类、沙星类等抗生素种类陆续被发现和应用。有空我们继续研究。
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